Wprowadzenie nowych doustnych antykoagulantów (NOAC), takich jak bezpośrednie inhibitory czynnika Xa - rywaroksaban i apiksaban oraz inhibitorów trombiny (dabigatran), stanowi skuteczną i bezpieczną alternatywę dla antagonistów witaminy K (VKA) w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz w zapobieganiu i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Brak jakiejkolwiek konieczności monitorowania i stałe (ze względu na ich przewidywalny profil farmakokinetyczny) schematy dawkowania, czynią te leki przyjazną i praktyczną alternatywą dla VKA. W praktyce klinicznej jedną z głównych wad NOAC jest brak możliwości ilościowej oceny poziomu działania przeciwzakrzepowego. Jest to szczególnie istotne w przypadku stosowania innych leków potencjalnie zakłócających metabolizm tych leków lub w sytuacji wątpliwości odnośnie przestrzeganie zaleceń przez pacjentów.
Problem ten ilustrujemy opisem zakończonego zgonem przypadku 67-letniej pacjentki, która została przyjęta do naszego szpitala. Jej historia medyczna obejmowała pomostowanie tętnic wieńcowych i migotanie przedsionków. Dwa miesiące przed przyjęciem wstawiono jej protezę biodrową po urazowym złamaniu kości udowej. Powrót do zdrowia był powikłany infekcją rany przez Staphylococcus aureus. Z tego powodu przez całkowity czas trzech miesięcy podawano doustnie cyprofloksacynę i ryfampicynę. Trzy tygodnie przed hospitalizacją z powodu niestabilnego poziomu międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) przeszła z acenokumarolu na rywaroksaban 20 mg raz na dobę. Podczas przyjęcia skarżyła się na nagły atak bólu w klatce piersiowej i duszności. W badaniu fizykalnym stwierdzono tachypnoe, pocenie, niedociśnienie, tachykardię i temperaturę ciała 35,1°C; osłuchowo stwierdzono prawidłowe tony serca i prawidłowe szmery oddechowe. W tym czasie przyjmowane leki obejmowały cyprofloksacynę w dawce 750 mg dwa razy na dobę, ryfampicynę w dawce 150 mg dwa razy na dobę i rywaroksaban w dawce 20 mg na dobę. RTG klatki piersiowej wykazywało powiększoną sylwetkę serca, podczas gdy EKG nie wykazywało oznak niedokrwienia. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwyższone markery stanu zapalnego (białko C-reaktywne 53 mg/L, leukocytozę 19,3 x 109/L z neutrofilami 16,6), lekko podwyższone stężenie troponiny-T (89 ng/L) i NT-proBNP (235 pmol/L) oraz normalną czynność nerek i wątroby. Podejrzewano ostry zespół wieńcowy, prawdopodobnie sprowokowany przez będącą choroba podstawową posocznicę i z tego powodu włączono kwas acetylosalicylowy, amoksycylinę z kwasem klawulanowym oraz przyjęto ją na oddział nadzoru kardiologicznego. Rozpoznanie zatorowości płucnej uznano za mało prawdopodobne ze względu na aktualne stosowanie rywaroksabanu oraz wydłużony przy przyjęciu czas protrombinowy (PT) wynoszący 21,6 s (górna granica normy: 12,5 s). Dwanaście godzin później jej stan szybko się pogorszył i pacjentka zmarła. W trakcie autopsji stwierdzono duże zatory w centralnych naczyniach płucnych.
Stężenie rywaroksabanu w osoczu zmierzono retrospektywnie z przechowywanej próbki krwi pobranej podczas przyjęcia do szpitala. W tym punkcie czasowym, 2 godziny po podaniu doustnym 20 mg rywaroksabanu, jego stężenie wynosiło 178 ng/ml. Chociaż dostępne dane dotyczące najskuteczniejszego stężenia rywaroksabanu w osoczu są ograniczone, to szczytowe stężenie w osoczu było tuż poniżej 5-go percentyla wartości, jaką można było przewidzieć na podstawie badań farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Dlatego też wyciągamy wniosek, że ten śmiertelny przypadek zatorowości płucnej może być związany z subterapeutycznym poziomem rywaroksabanu, spowodowanym interakcją ryfampicyny z rywaroksabanem.
Przypadek ten ilustruje kilka krytycznych kwestii dotyczących leczenia przeciwzakrzepowego za pomocą NOAC, szczególnie gdy pacjenci przyjmują jednoczasowo dodatkowe leki. Po pierwsze, rywaroksaban jest, podobnie jak VKA, substratem dla glikoproteiny P i CYP3A4. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina lub fenobarbital, może znacząco zmniejszać stężenia rywaroksabanu w osoczu. Może to doprowadzić do zmniejszenia o 50% pola powierzchni pod krzywą stężenia, co może spowodować równoległy spadek efektu farmakodynamicznego. Europejska Agencja ds. Leków (EMA) zaleca ostrożność podczas równoczesnego stosowania rywaroksabanu z innymi lekami będącymi induktorami cytochromu CYP3A4. W takich okolicznościach zamiast rywaroksabanu rozsądne może być stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych lub antagonistów witaminy K z uważnym monitorowaniem INR. Po drugie, brak ilościowej oceny poziomu działania przeciwzakrzepowego podczas stosowania rywaroksabanu wyklucza jakąkolwiek ocenę skuteczności tej terapii. Jako nieczuły marker zastępczy w leczeniu inhibitorem czynnika Xa może być stosowany wydłużony PT; normalne PT prawie na pewno wyklucza obecność terapeutycznego stężenia osoczowego rywaroksabanu, chociaż wydaje się to mniej oczywiste w przypadku apiksabanu. Jednakże nie ma liniowej zależności między wydłużonym PT a intensywnością działania przeciwzakrzepowego NOAC. Ponadto istotne jest powiązanie PT z odstępem pomiędzy pobraniem próbki krwi a podaniem leku.
Kluczową sprawą jest, aby wszyscy klinicyści leczący pacjentów za pomocą NOAC byli świadomi istotnych interakcji pomiędzy lekami, a także obecnych ograniczonych możliwości oceny poziomu działania przeciwzakrzepowego. Ścisła współpraca z farmaceutami wydaje się kluczowa w tym względzie. W naszym szpitalu niedawno zatrudniliśmy wyspecjalizowaną pielęgniarkę, która jest ściśle zaangażowana w dalsze wdrażanie stosowania NOAC u naszych pacjentów. Tylko dzięki zwiększonej świadomości wszystkich lekarzy leczących pacjentów z zastosowaniem NOAC można osiągnąć skuteczne leczenie tymi obiecującymi nowymi lekami bez ryzyka potencjalnych powikłań.