Opisano przypadek 65-letniego mężczyzny, który zgłosił się do szpitala z powodu krwioplucia, krwawienia z nosa, bólu głowy i omdlenia.
Wywiad medyczny obejmował zespół antyfosfolipidowy z nawracającą zakrzepicą żył głębokich, ostatnie zdarzenie miało miejsce przed 10 laty.
Chorował także na mieszaną restrykcyjno-obturacyjną chorobę płuc, myasthenię, autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną i idiopatyczną plamicę małopłytkową.
Gdy badano pacjenta na 10 dni przed wizytą w szpitalu, te dwa ostatnie schorzenia były niestabilne.
Leczenie obejmowało pantoprazol w dawce 40 mg/dobę, prednizon 5 mg/dobę, rytuksymab w dawce 650 mg dożylnie co trzy miesiące (ostatnia dawka trzy miesiące wcześniej),
ko-trimoksazol jedna podwójna tabletka co drugi dzień (jako profilaktyka Pneumocystis jiroveci) i tiotropium w dawce 18 μg/dobę. Aby uniknąć niedogodności związanych z
cotygodniowym monitorowaniem międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), cztery miesiące przed obecnym przyjęciem i po 12 latach bezobjawowej terapii
warfaryną włączono rywaroksaban w dawce 20 mg/dobę. Trzy dni przed wizytą w szpitalu, z powodu nasilającego się bólu gardła, kaszlu i duszności pacjent samodzielnie
rozpoczął przyjmowanie klarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę. Klarytromycyna była jednym z dwóch antybiotyków, które prowadzący tego pacjenta pulmonolog od
lat utrzymywał w apteczce pacjenta w celu szybkiego leczenia zaostrzeń płucnych. Ostatnie wypisanie recepty miało miejsce przed rozpoczęciem stosowania rywaroksabanu.
W przeszłości pacjent z powodzeniem stosował ten antybiotyk do leczenia zaostrzeń, ale hematolog, który przepisał rywaroksaban mógł nie być świadomy, że pacjent ten
okazjonalnie stosuje klarytromycynę.
Podczas badania przedmiotowego objawy życiowe pacjenta były stabilne. Wyniki badania układu sercowo-naczyniowego były prawidłowe, a osłuchowo stwierdzono łagodną niewydolność oddechową i obustronne świsty. Pacjent był pobudzony i zdezorientowany, ale wyniki badania neurologicznego były prawidłowe. Wyniki badań laboratoryjnych zasadniczo były prawidłowe. Czas protrombinowy był wydłużony (16.5 [norma 11–15.5] sek.). Badania bakteriologiczne próbek plwociny, krwi, nosogardła, moczu - wszystkie dały wynik negatywny. Badanie TK klatki piersiowej wykazało krwotok śródmiąższowy do płuc. Nie stwierdzono zatorów w naczyniach płucnych. Badanie TK głowy wykazało krwawienie śródczaszkowe do lewego płata czołowego z obustronnym krwotokiem podpajęczynówkowym okolicy czołowej. Poziom anty-Xa w próbce otrzymanej 33 godziny po ostatniej dawce rywaroksabanu był podwyższony (537 μg/L); normalny poziom minimalny wynosi od 8 do 150 μg/L i jest zazwyczaj mierzony 24 godziny po podaniu leku. Odstawiono klarytromycynę, a pacjent podczas pobytu w szpitalu w celu profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej otrzymał heparynę w ilości 5000 jednostek dwa razy dziennie. Transfuzja krwi nie była konieczna, pacjent nie miał stałych neurologicznych objawów ubytkowych, a jego pobudzenie ustąpiło. Krwotok śródczaszkowy był leczony zachowawczo, a powtórne TK głowy wykonane w dniu 7. nie wykazało pogorszenia krwotoku. W 14 dniu od przyjęcia rywaroksaban został ponownie włączony przez hematologa.
W doniesieniu opisano potencjalną interakcją pomiędzy klarytromycyną i rywaroksabanem. W 33 godziny po ostatniej dawce rywaroksabanu poziom anty-Xa u pacjenta wynosił 537 μg/L, co było zgodne z wyraźnym wzrostem ekspozycji, pomimo zachowanej czynności nerek i wątroby oraz niskiego wyjściowego ryzyka krwawienia. Rywaroksaban jest substratem dla CYP3A4 (izoenzym cytochromu P450) oraz glikoproteiny P (białko transportowe), z których oba są hamowane lub indukowane przez wiele leków. Klarytromycyna jest silnym inhibitorem obu. Ponieważ CYP3A4 odgrywa główną rolę w metabolizmie oksydacyjnym rywaroksabanu, hamowanie tego izoenzymu może prowadzić do wzrostu stężenia leku w osoczu. Hamowanie glikoproteiny P w wątrobie ogranicza transport rywaroksabanu do żółci, podczas gdy hamowanie w jelitach i kanaliku proksymalnym powoduje odpowiednio wzrost wchłaniania i zmniejszenie eliminacji rywaroksabanu. Klarytromycyna hamuje metabolizm rywaroksabanu, zwiększa ogólnoustrojową absorpcję tego leku i zmniejsza jego eliminację. Jest wysoce prawdopodobne, że krwioplucie oraz krwotok śródczaszkowy pacjenta były wynikiem interakcji lekowej między rywaroksabanem i klarytromycyną.
Nie zaleca się jednoczesnego podawania rywaroksabanu z silnymi inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P, w tym z rytonawirem, ketokonazolem, itrakonazolem, pozakonazolem i klarytromycyną. Badania farmakokinetyczne sugerują, że leki które są inhibitorem glikoproteiny P lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (lub obu) mogą być przepisywane z rywaroksabanem, ale należy zachować ostrożność. Jeżeli dostępne są alternatywne opcje terapeutyczne, należy z nich skorzystać. Jeśli nie ma alternatywy, należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia objawów krwawienia, a dawka i czas interakcji powinny być ograniczone. Lekarze mogą również rozważyć przepisanie niższej dawki rywaroksabanu, chociaż zalecenie to opiera się na pragmatycznych rozważaniach i danych farmakokinetycznych, a nie na badaniach klinicznych. Zwykle stosowane inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P wymieniono w tabeli 1 wraz z sugestiami dla klinicystów.
Tab. 1 Scenariusze kliniczne mogące zwiększać ryzyko krwawienia u pacjentów przyjmujących rywaroksaban
| Scenariusz | Szczegóły | Sugerowne postępowanie |
| Jednoczesny inhibitor glikoproteiny P i silny inhibitor CYP3A4 | Środki przeciwgrzybicze: pozakonazol, itrakonazol, ketokonazol Makrolid: klarytromycyna | Unikać tych leków |
| Jednoczesny inhibitor glikoproteiny P i/lub silny inhibitor CYP3A4 | Antybiotyki: erytromycyna, cyprofloksacyna, flukonazol, worykonazol, izoniazyd Leki przeciwdepresyjne: fluoksetyna, fluwoksamina, sertralina Leki hipotensyjne: werapamil, diltiazem Leki antyarytmiczne: amiodaron Leki przeciwwirusowe w leczeniu HIV: atazanawir, efawirenz, telaprewir | Podczas stosowania tych leków zachować ostrożność; rozważyć niższą dawkę rywaroksabanu |
| Jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę | Leki przeciwzapalne: NLPZ Leki przeciwpłytkowe: kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor | Podczas stosowania tych leków zachować ostrożność; ponownie ocenić potrzebę leczenia przeciwpłytkowego |
| Produkty dietetyczne | Sok grejpfrutowy, chinina dietetyczna | Podczas stosowania tych leków zachować ostrożność |
| Niewydolność nerek | CrCl 30–49 mL/min CrCl < 30 mL/min | Zmniejsz dawkę rywaroksabanu (do 15 mg/dobę) Unikać rywaroksabanu |
| Niewydolność wątroby | Skala Childa–Pugha klasa B i C | Unikać rywaroksabanu |
Eksperci zalecają zlecanie pomiaru poziomu anty-Xa lub czasu protrombinowego przed pilnym zabiegiem chirurgicznym lub procedurami oraz w przypadku zagrażającego życiu krwawienia, ostrej niewydolności nerek lub podejrzenia przedawkowania. W takich sytuacjach zwiększony poziom anty-Xa lub wydłużenie czasu protrombinowego mogą pomóc w potwierdzeniu obecności rywaroksabanu, co może potencjalnie wpłynąć na strategię postępowania mającego na celu osiągnięcie hemostazy i określenie czasu podawania kolejnych dawek.
Postępowanie w przypadku krwawienia. W przeciwieństwie do warfaryny, rywaroksaban nie ma specyficznego środka odwracającego. Biorąc pod uwagę krótki czas półtrwania rywaroksabanu, niewielkie krwawienie można leczyć objawowo (np. miejscowy ucisk, tamponada nosa) lub poprzez czasowe odstawienie leku. W przypadku pacjentów z poważnym krwawieniem niektórzy eksperci zalecają stosowanie środków antyfibrynolitycznych (np. kwasu traneksamowego, kwasu ɛ-aminokapronowego). W przypadku zagrażającego życiu krwawienia, na podstawie opinii ekspertów i małych randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych, zaleca się niespecyficzne środki hemostatyczne, takie jak czteroczynnikowy koncentrat zespołu protrombiny. Leczenie koncentratami zespołu protrombiny wiąże się z wyraźnym ryzykiem powikłań i powinno być zarezerwowane dla krwawień naprawdę zagrażających życiu. Dializa na ogół nie jest zalecana, nawet w przypadku zagrażającego życiu krwawienia, ponieważ 95% rywaroksabanu wiąże się z białkami.